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Los neurocientíficos han asumido que una mutación en el gen progranulina, que hace la proteína progranulina y apoya a las neuronas del cerebro, era suficiente para producir un tipo de demencia conocida como Degeneración Lobular Frontotemporal (DLFT) (de la sigla en inglés FTLD).  Pero ahora un equipo internacional de científicos liderados por investigadores de la Mayo Clinic de Jacksonville, Florida, han encontrado otro de los factores genéticos que dicen parece proteger contra la enfermedad en los portadores de la mutación progranulina.

En un artículo publicado en el número del 22 de diciembre de Neurología, el diario médico de la American Academy of Neurology, los investigadores informan que las personas con un gen mutado progranulina que también heredan dos copias de una variante específica del gen TMEM106B, son significativamente menos propensos a desarrollar DLFT o retrasan la aparición de la enfermedad.

“Este fue un hallazgo inesperado, pero muy emocionante porque sugiere que si pudiéramos entender lo que es TMEM106B, y como ella y sus variantes trabajan, esto podría proporcionar una nueva vía para el desarrollo de un agente que proteja contra la DLFT”, dice la neurocientista y autora líder del estudio, Rosa Rademakers, Ph.D.

El estudio fue un seguimiento a un estudio de asociación amplia del genoma, liderado por investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Pennsylvania, que incluyó 45 centros alrededor del mundo y se publicó en marzo de 2010 en Nature Genetics.  Este estudio utilizó el tejido cerebral post mortem para determinar la variación en el gen TMEM106B como un factor de riesgo para DLFT.  Lo que estos pacientes tenían en común era que tenían lesiones de proteínas TDP-43 mal plegadas dentro de las neuronas del cerebro.  Los investigadores encontraron que las variantes TMEM106B también jugaron un papel importante en los pacientes con DLFT con una mutación progranulina que invariablemente tienen estas lesiones cerebrales.

“Esta investigación fue diseñada para confirmar los hallazgos del estudio anterior y ampliarlo para ver si TMEM106B podría modular los niveles de progranulina”, dice la Dra. Rademakers.  Para ello, los investigadores buscaron la variante TMEM106B en un nuevo grupo de pacientes, incluyendo 82 pacientes con DLFT que tenían mutaciones progranulina, 562 pacientes DLFT sin mutaciones, así como un grupo de control sano  de 822 personas.

En el grupo como un todo, no vieron una asociación significativa con TMEM106B, pero había una asociación muy significativa entre las variantes TMEM106B y el desarrollo de DLFT en individuos con mutaciones progranulina.

Según la Dra. Rademakers, los investigadores encontraron que los individuos con una mutación progranulina que también heredan dos copias del alelo protector TMEM106B no desarrollaron DLFT o la desarrollaron a una edad mucho más tardía de lo que es típico, lo que es normalmente a los 60.  “Dado que los portadores de mutación progranulina producen 50% menos de proteína progranulina, creemos que TMEM106B puede afectar los niveles de progranulina y por lo tanto trabaja específicamente en personas con mutaciones progranulina”, dice.

En apoyo a su hipótesis, encontraron que los individuos portadores del alelo protector TMEM106B tienen más progranulina en su plasma sanguíneo, sugiriendo que el alelo TMEM106B trabaja para aumentar los niveles de proteína progranulina.

“La forma de protección de TMEM106B conduce a niveles más altos de progranulina en la sangre.  Todavía no se estudia si también aumenta los niveles de progranulina en el cerebro y ese será el foco de nuestro futuro estudio”, dice la Dra. Rademakers.

La doctora agrega que el beneficioso alelo TMEM106B no sólo podría ser la base de una nueva terapia para individuos con mutación progranulina, también podría ayudar a otros que están en riesgo de demencia.  “Los cambios sutiles en los niveles de progranulina se han relacionado con un mayor riesgo para el desarrollo de DLFT, por lo que ahora tenemos un interesante nuevo lugar para explorar”.

El estudio fue financiado por el National Institutes of Health y el Consortium for Frontotemporal Dementia Research.

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Imágen © iStockphoto.com / anne de Haas

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